La FDA de los Estados Unidos concedió Novartis STAMP inhibitor Asciminib 2 Breakthrough Drug Qualifications!

Novartis anunció recientemente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus hijos) ha concedido al medicamento anticancerígeno específico asciminib (ABL001) dos calificaciones innovadoras de medicamentos (BTD): (1) Para el tratamiento, al menos dos han recibido previamente tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), leucemia mielógena crónica cromosómica positiva de Filadelfia (Ph+CML-CP) pacientes adultos; (2) para el tratamiento de pacientes adultos con PH+LMC-CP con mutación T315I.

Aunque el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) ha progresado mucho en las últimas décadas, algunos pacientes que han sido tratados tienen dificultades para alcanzar los objetivos de tratamiento debido a la resistencia a los medicamentos y la intolerancia. Con pocas opciones de tratamiento restantes, los pacientes en la atención posterior pueden estar en riesgo de progresión.

Asciminib es un inhibidor de STAMP, que previamente ha sido concedido estado de vía rápida (FTD) por la FDA de los Estados Unidos. El fármaco es un medicamento que se dirige específicamente al bolsillo de miristoilo (STAMP) de la proteína BCR-ABL1, que bloquea el BCR-ABL1 en una conformación inactiva. Los medicamentos competitivos actualmente en el mercado se combinan con el sitio de unión ATP de la proteína BCR-ABL1. Asciminib actúa actuando sobre otra parte de la quinasa, el bolsillo de myristoyl de la ABL.

Como inhibidor de STAMP, asciminib puede superar mutaciones en el sitio de unión a LA ATP de BCR-ABL1, lo que puede ayudar a resolver la resistencia a la TKI en el tratamiento posterior de la LMC y puede resolver la actividad fuera del objetivo, mejorando así el pronóstico de los pacientes. Actualmente, Novartis está llevando a cabo una serie de ensayos clínicos para evaluar asciminib para pacientes con LMC que han recibido múltiples terapias, así como otros TKIs para el tratamiento de pacientes con LMC recién diagnosticados.

La FDA concedió ASCIMINIB BTD basado en: (1) Los resultados del estudio ascembl fase III, que se llevó a cabo en pacientes adultos con Ph +CML-CP que son resistentes o intolerantes a al menos 2 TKIs. Se compararon Asciminib y Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, producto Pfizer); (2) los resultados de un estudio de fase I, el estudio inscribió pacientes con PH+LMC, algunos de los cuales llevan la mutación T315I.

Los resultados de estos dos estudios han sido anunciados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2020. Novartis planea presentar una solicitud de marketing para asciminib en el primer semestre de 2021, para su revisión bajo el proyecto de revisión oncológica en tiempo real del Centro de Oncología de la FDA.

Estructura química asciminib (fuente de imagen: medchemexpress.cn)

En los últimos años, el tratamiento de la LMC ha progresado. Los médicos pueden elegir entre algunos TKIs al tratar pacientes con PH+LMC, incluyendo Gleevec de Novartis (Gleevec, imatinib, imatinib) y Tasigna (nilotinib, Nilotinib). La mayoría de los pacientes que reciben terapia farmacológica siguen vivos después de 10 años, pero todavía están en riesgo de progresión de la enfermedad.

Aunque los pacientes que son resistentes al tratamiento inicial pueden cambiar a otra TKI (es decir, terapia secuencial de TKI), muchas terapias aprobadas se dirigen al mismo sitio de unión a la ATP en la quinasa ABL1. La similitud entre estas terapias significa que las mutaciones en una región de la quinasa pueden hacer que muchos fármacos sean ineficaces. En otras palabras, el tratamiento secuencial de TKI puede estar asociado con un aumento de la resistencia a los medicamentos y la intolerancia.

El estudio ASCEMBL de fase 3 se llevó a cabo en pacientes con PH+CML-CP que eran resistentes o intolerantes a al menos dos TKIs. En el estudio, 233 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir asciminib (40 mg dos veces al día, n=157) o Bosulif (500 mg una vez al día, n=76).

Los datos mostraron que el estudio llegó a la variable primaria: en la semana 24 del tratamiento, en comparación con el grupo Bosulif, la principal tasa de respuesta molecular (MMR) en el grupo asciminib casi se duplicó (25,5% vs 13,2%; ambos brazos p=0,029). Además, en la semana 24 del tratamiento, la tasa completa de respuesta citogenética fue mayor en el grupo asciminib en comparación con el grupo Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), y la tasa de respuesta molecular profunda (DMR) fue mayor: 10,8% en el grupo asciminib, El 8,9% de los pacientes alcanzó mr4 y MR4,5, frente al 5,3% y el 1,3% en el grupo Bosulif.

La incidencia de eventos adversos de grado 3 (AE) en el grupo asciminib y el grupo Bosulif fue del 50,6% y del 60,5%, respectivamente. En el grupo asciminib, la proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 5,8%, en comparación con el 21,1% del grupo Bosulif. Del mismo modo, la frecuencia de los acontecimientos adversos que requirieron interrupción de la dosis y/o ajuste de dosis en el grupo asciminib fue inferior a Bosulif (37,8% vs 60,5%). Al final de los datos de la reunión anual de ASH, una mayor proporción de pacientes en el grupo asciminib en comparación con el grupo Bosulif seguían recibiendo tratamiento (61,8% vs 30,3%).

Los eventos adversos más comunes de grado ≥3 (incidencia> 10%) en el grupo asciminib fueron trombocitopenia (17,3%) y neutropenia (14,7%), mientras que el grupo Bosulif fue elevado alanina aminotransferasa (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) diarrea (10,5%). Dos pacientes (1,3%) en el grupo asciminib (accidente cerebrovascular isquémico y embolia arterial) murió; en el grupo Bosulif, uno (1,3%) paciente (en shock séptico) murió. Los acontecimientos adversos más frecuentes (todos los grados; ≥20%): trombocitopenia (28,8%) y neutropenia (21,8%) en el grupo asciminib, diarrea (71,1%) y náuseas (46,1%) en el grupo Bosulif, ALT elevada (27,6%), vómitos (26,3%), erupción cutánea (23,7%), aminotransferasa de aspartato elevada (21,1%), neutropenia (21,1%) y trombocitopenia (18,4%).