El fármaco de moléculas pequeñas ONC201 trae esperanza a los pacientes con glioma de alto grado

Hace cinco años, Kristina fue diagnosticada con glioma de alto grado (HGG). Este es el cáncer cerebral primario invasivo más común, y la supervivencia general de los pacientes recién diagnosticados es de sólo 12-18 meses! Kristina inmediatamente se sometió a cirugía y radioterapia, pero el tumor continuó creciendo, se hizo cada vez más difícil de caminar, y también tenía una barrera del lenguaje. La desesperación paso a paso del dios de la muerte obligó a la joven a luchar contra el agua. Eligió recibir tratamiento con un medicamento experimental. Inesperadamente, realmente sucedió un milagro. Esta droga tuvo un efecto increíble en Kristina: su tumor se había encogido, y no había efectos secundarios obvios excepto por fatiga ocasional. Lanzar un rayo de vida para ella es ONC201, un candidato a drogas desarrollado por Oncoceutics.

Este oponente no es simple

Como todos sabemos, muchos tipos de cáncer son difíciles de diagnosticar debido a limitaciones técnicas o latencia tumoral profunda. Sin embargo, para los gliomas de alto grado, el desafío no es el diagnóstico. "Los pacientes con gliomas de alto grado a menudo tienen síntomas como epilepsia, dolor de cabeza y fatiga. Se pueden realizar imágenes por resonancia magnética (RM). Si el diagnóstico es cáncer cerebral, se realiza una biopsia y se observa el tejido tumoral bajo un microscopio para confirmar el diagnóstico. "Desafortunadamente, la detección temprana de gliomas de alto grado no cambia realmente los resultados. Incluso si se realizan resección quirúrgica u otros tratamientos, casi siempre se repite.

Debido a la falta de tratamiento eficaz, los gliomas de alto grado son desalentadores. En los últimos 20 años, sólo el inhibidor del VEGF Avastin (bevacizumab), que inhibe la proliferación vascular, ha recibido la aprobación acelerada de la FDA de los Estados Unidos para pacientes recidivantes/refractarios. Desafortunadamente, un análisis de datos adicional mostró que Avastin no mejoró mucho el tiempo de supervivencia. Por lo tanto, incluso si usted continúa utilizando este medicamento, no se puede confiar en él para prolongar significativamente la supervivencia de los pacientes.

En la confrontación con gliomas de alto grado, una gran ola de drogas han sido derrotadas. La fría realidad ha hecho que muchos pacientes, médicos y compañías farmacéuticas interesadas se llenan de frustración.

Tantas drogas se han encontrado con "Waterloo", ¿dónde está el problema? Un factor importante es: ¡es demasiado difícil encontrar "objetivo de drogas" de glioma de alto grado! En primer lugar, es difícil encontrar un objetivo de este tipo, que puede proporcionar las vías y mecanismos correspondientes para lograr efectos terapéuticos; en segundo lugar, incluso si tales vías o mecanismos pueden ser identificados, es difícil encontrar compuestos relacionados; y finalmente, incluso si se encuentra tales compuestos, a menudo son demasiado tóxicos, o incapaz de mantener una concentración suficientemente alta en los pacientes durante mucho tiempo.

Difícil entrar en el cerebro para matar tumores es otro obstáculo para el desarrollo de terapias relacionadas. Debido a que no pueden pasar la barrera hematoencefálica, la barrera existe para proteger el cerebro de sustancias nocivas (como patógenos infecciosos, toxinas y otros compuestos que circulan en la sangre). Como resultado, muchos fármacos originalmente prometedores produjeron muy buenos datos en modelos in vitro y animales, pero cuando se probaron en el entorno clínico, finalmente fracasaron.

Las cosas aún no han terminado, hay otra cosa odiosa sobre los gliomas de alto grado, que es su heterogeneidad. Por lo tanto, incluso si un determinado tratamiento tiene un efecto en algunas células cancerosas, no es eficaz para todas las células cancerosas.

Sin embargo, no importa si es un oponente fuerte o una lección del perdedor, Oncoceutics no se ha detenido, la voz del paciente los hace aguas arriba, y desarrollado un potencial candidato a drogas-ONC201.

Apuntando a la mutación de histona H3 K27M

ONC201 es un fármaco de molécula pequeña que puede cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica y no daña las células normales mientras mata las células cancerosas. Los estudios han demostrado que este fármaco es particularmente eficaz en pacientes con mutaciones genéticas específicas en gliomas, a saber, mutaciones de histona H3 K27M. En la actualidad, el pronóstico del glioma mutante H3 K27M es extremadamente pobre, y hay una falta de tratamiento eficaz después de una recaída.

ONC201 utiliza un mecanismo único de acción: al antagonizar el receptor de dopamina D2 (DRD2). La dopamina es un neurotransmisor importante en el cuerpo humano. Funciona principalmente mediante la unión a sus receptores. El receptor de dopamina D2 es un miembro de la familia receptora de dopamina y juega un papel positivo en la proliferación de células de glioma. Se ha demostrado que el antagonismo de DRD2 activa la respuesta integrada al estrés e inhibe las vías de señalización de Ras, que han demostrado tener efectos clínicos en oncología. Por ejemplo, una respuesta de tensión integrada puede conducir a la terminación de la división celular y promover la apoptosis celular. "Dopamina efectivamente" nutrición "este tipo de cáncer, bloqueando los receptores de dopamina, y en cierta medida, bloqueando el desarrollo de cáncer." Después de recibir el tratamiento con ONC201, los tumores de muchos pacientes se redujeron significativamente.

Vale la pena señalar que ONC201 sólo se une a DRD2. No bloquea todos los receptores de dopamina. En los casi 400 pacientes que reciben tratamiento con ONC201, no se han encontrado los efectos secundarios del bloqueo excesivo de la dopamina, como la enfermedad de Parkinson. Síntomas. Además, este medicamento sólo debe tomarse por vía oral una vez a la semana, lo que es muy conveniente. En diciembre de 2018, la ONC201 recibió la calificación rápida por la FDA de los Estados Unidos. La indicación es pacientes adultos con glioma de alto grado mutante H3 K27M recurrente.

Vale la pena mencionar que, según el plan de Oncoceutics, ONC201 no sólo satefique las necesidades de los pacientes adultos, sino que también traerá beneficios a los pacientes pediátricos. El desarrollo de medicamentos para los niños está bajo doble presión: en primer lugar, deben tener cuidado con la dosis; en segundo lugar, deben considerar que el crecimiento tumoral de los niños es diferente.

Otro dolor de cabeza es que, según la práctica de la FDA, la realización de un estudio sobre la supervivencia requiere un brazo de control, lo que significa que la mitad de los pacientes toman el medicamento y la otra mitad no. Es difícil ponerlo en los niños, porque casi ningún padre aceptará el hecho de que sus hijos participaron en un ensayo, donde es la mitad de probabilidades de recibir un placebo!

Como respuesta, Oncoceutics ha colaborado con el Grupo de Oncología infantil y ha desarrollado un algoritmo para encontrar la dosis adecuada para los niños en función del peso del niño, la superficie corporal y la dosis adulta. Además, también están en una comunicación y cooperación más profundas con la FDA.

Actualmente, ONC201 está siendo sometido a pruebas de un solo agente, pero Oncoceutics también planea combinar la radioterapia para el tratamiento de primera línea de gliomas de alto grado. Además de ONC201, Oncoceutics también está desarrollando dos compuestos, a saber, ONC206 y ONC212, que tienen la misma estructura de núcleo tricíclico que ONC201. Oncoceutics espera marcar la diferencia en la lucha contra otras enfermedades, como la leucemia.