Los investigadores han desarrollado una nueva generación de inhibidores de quinasa BCR-ABL que superan la resistencia a imatinib

Liu Qingsong, investigador del Instituto de Salud y Tecnología Médica, Instituto de Investigación Hefei, Academia de Ciencias de China, ha logrado nuevos avances en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) y ha desarrollado una nueva generación de inhibidores de la quinasa BRC-ABL que pueden superar las mutaciones de resistencia múltiple del imatinib CHMFL-48, los resultados de la investigación relacionada se publicaron en línea en European Journal of Pharmacology.

La leucemia mielógena crónica es un tumor maligno de células madre hematopoyéticas de la médula ósea, que representa aproximadamente el 15% de las leucemias de nueva aparición en adultos. El gen de fusión BCR-ABL es el factor principal que conduce a la LMC, por lo que se ha estudiado ampliamente como objetivo farmacológico. Como el primer inhibidor de BCR-ABL aprobado para su comercialización, el imatinib se ha utilizado con éxito en el tratamiento de primera línea de la CML. Sin embargo, los estudios han demostrado que con el tiempo de medicación prolongado, es inevitable que haya una segunda vez debido al objetivo en la clínica. Resistencia a los medicamentos causada por mutaciones. Aunque los fármacos de segunda línea como dasatinib pueden superar algunas mutaciones de resistencia, no pueden superar la mutación T315I en el guardián BCR-ABL. Aunque el panatinib de tercera línea puede superar la mutación T315I, aumenta los riesgos de tromboembolismo venoso, hipertensión arterial y oclusión arterial grave, lo que limita su aplicación clínica. Por lo tanto, el desarrollo de un inhibidor de BCR-ABL que pueda superar múltiples mutaciones de resistencia de imatinib y que tenga buena seguridad tiene un valor clínico importante.

Los investigadores utilizaron el diseño de fármacos asistido por computadora y desarrollaron una molécula pequeña altamente activa CHMFL-48 a través de la optimización de la estructura. Los estudios a nivel de proteínas y células han demostrado que CHMFL-48 puede inhibir eficazmente la quinasa BCR-ABL (wt) de tipo salvaje y una serie de mutaciones resistentes a imatinib, incluidas T315I, F317L, E255K, Y253F y M351T. En la detección de vías de señalización de células BCR-ABL de tipo salvaje y mutantes BCR-ABL, se encontró que CHMFL-48 puede inhibir significativamente la autofosforilación de BCR-ABL y sus vías de señalización aguas abajo, tales como STAT5 y CRKL; y bloquear el ciclo celular en En la fase G0-G1, se induce la apoptosis celular. Los experimentos farmacodinámicos in vivo muestran que CHMFL-48 puede inhibir significativamente el crecimiento de tumores trasplantados subcutáneos de ratón construidos por células K562 a una dosis de 25 mg / kg / día, y la tasa de inhibición tumoral (TGI) puede alcanzar el 100%. El modelo de ratón construido por células p210-T315I BaF3 también mostró un buen efecto antitumoral. A una dosis de 100 mg / kg / día, la tasa de inhibición tumoral puede alcanzar el 48%.