El primer estudio de fase 2 de prueba de concepto de Berzosertib + topotecán de inhibidor de ATR de Merck demostró una gran eficacia.

Merck (Merck KGaA)' s unidad de negocios de atención médica Merck Serono (EMD Serono) anunció recientemente el progreso clínico clave del medicamento contra el cáncer dirigido berzosertib (M6620), que es una telangiectasia de ataxia selectiva, potente y primera en su clase. e inhibidor de la proteína relacionada con Rad3 (ATR), ATR es el principal activador de la respuesta al estrés de replicación. Berzosertib puede bloquear la actividad de ATR en las células cancerosas para evitar que las células cancerosas repare el daño del ADN causado por la quimioterapia, lo que induce la muerte de las células cancerosas, la regresión del tumor y mejora el efecto de la quimioterapia.

Berzosertib, anteriormente conocido como VX-970, recibió la licencia de Merck de Vertex Pharmaceuticals en 2017. Este fármaco es el activo principal del proyecto de inhibidores de la respuesta al daño del ADN (DDR) de Merck y uno de los inhibidores de ATR más avanzados en el desarrollo clínico de la oncología en La industria. Uno. Como parte del nuevo proyecto de ensayo clínico DDRiver, Merck está investigando las vías de señalización dirigidas a inhibidores de DDR en más de 10 ensayos clínicos para diferentes tipos de tumores.

La quimioterapia destruye el ADN de las células cancerosas, provoca la muerte celular y encoge los tumores. Pero con el tiempo, la quimioterapia puede fallar en algunos pacientes. Esto se debe en parte al eficaz mecanismo de reparación del daño del ADN que utilizan las células tumorales. Mediante el cribado genético químico, los investigadores encontraron que la inhibición de ATR (el principal activador del estrés de replicación) y la inhibición de la topoisomerasa I (TOP1, la ribozima que inhibe la inestabilidad del genoma) se encuentran en el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). Citotoxicidad sinérgica.

Estructura molecular de berzosertib (fuente de la imagen: medchemexpress.com)

Según el anuncio, los resultados de un estudio de prueba de concepto de fase II (NCT02487095) realizado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y publicado en la revista médica internacional Cancer Cell (NCT02487095) confirmaron que el fármaco berzosertib (inhibición de ATR) ) combinado con quimioterapia topotecán (inhibidor de TOP1) en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón microcítico (CPCP) recurrente tiene un efecto significativo, con una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 36% (n=9/25), criterio de valoración de eficacia. En particular, entre los pacientes resistentes al platino en remisión, la mayoría de los pacientes muestran una remisión duradera, mientras que los pacientes resistentes al platino suelen morir a las pocas semanas de la recaída.

El topotecán es un inhibidor de TOP1, un régimen de quimioterapia estándar para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón microcítico, y se asocia con una tasa de respuesta baja, especialmente en enfermedades resistentes al platino. Los hallazgos del estudio del NCI destacan la vulnerabilidad de los tumores de SCLC a la inhibición de ATR debido a los altos niveles de estrés de replicación, así como el potencial de berzosertib y topotecan para mejorar la eficacia de topotecan en pacientes resistentes a la quimioterapia. Estos datos se basan en los resultados de un estudio de fase I publicado anteriormente en este estudio de prueba de concepto, y esos resultados también indican que la combinación de berzosertib y topotecán tiene beneficios potenciales para los pacientes con SCLC resistente al platino.

El NCI también está realizando otro ensayo de fase II (NCT03896503) para evaluar el régimen combinado de berzosertib + topotecán y el régimen de agente único de topotecán para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico recidivante. Actualmente es el único que se realiza en esta población de pacientes. Un ensayo controlado aleatorio de fármacos combinados. Además, Merck Serono también inició un estudio de fase II global, de etiqueta abierta y de un solo brazo (DDRiver SCLC 250) para evaluar más a fondo la eficacia de berzosertib + topotecán en el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico recurrente resistente al platino , el primer caso El paciente ha sido incluido en el ensayo. El plan de prueba incluye aproximadamente 80 pacientes en aproximadamente 41 sitios de estudio en Asia, Europa y América del Norte.

Estos resultados se suman a los resultados de un estudio de fase II, aleatorizado, abierto (protocolo NCI 9944) patrocinado por el NCI, que evaluó la eficacia de berzosertib en combinación con gemcitabina y gemcitabina sola en el tratamiento de recidivantes resistentes al platino. cáncer de ovario seroso de alto grado. Los resultados del estudio se publicaron en The Lancet Oncology en 2020. Este estudio se llevó a cabo a través de un acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo (CRADA) separado entre el NCI y Merck. Es el primer estudio aleatorizado de inhibidores de ATR para cualquier tipo de tumor. Los resultados muestran que en este entorno de tratamiento, la adición de berzosertib a la gemcitabina tiene beneficios del tratamiento que incluyen una mejor supervivencia libre de progresión (SSP).

El investigador principal del estudio de prueba de concepto II del NCI e investigador del NCI, Anish Thomas, MD, dijo:" El cáncer neuroendocrino de células pequeñas (SCNC), incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), tiene un pronóstico desfavorable y es un importante desafío clínico. En este estudio, la terapia combinada de berzosertib y topotecán mostró una tasa de remisión mayor a la esperada y una remisión duradera en pacientes con CPCP resistente al platino, destacando el efecto de esta terapia combinada en pacientes con este tipo de cáncer refractario. Potencial terapéutico."

Danny Bar-Zohar, director global de Merck Serono, dijo:" Estamos animados por estos resultados prometedores. Como parte de nuestra posición de liderazgo en la investigación de la respuesta al daño del ADN, estamos ansiosos por dar más pasos en un posible ensayo de registro para el tratamiento del SCLC. Estudie berzosertib."