Vutrisiran en el tratamiento de la amiloidosis hATTR con polineuropatía: mejoría significativa del daño nervioso --- 2/2

-En comparación con el placebo, el tratamiento con vutrisiran mejoró la Escala de discapacidad general de Rasch (R-ODS). R-ODS es una escala de calificación integral de 24 pacientes, que utiliza una escala ponderada linealmente para evaluar las restricciones de actividad y participación social. Las mediciones de actividad mostraron una mayor intensidad de actividad, incluida la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y actividades sociales (la diferencia media en LS con respecto al placebo fue 4,3 [2,7,6,0], p=3,26x10-7).

——En comparación con el placebo, los pacientes tratados con vutrisiran tuvieron un mayor nivel de índice de masa corporal modificado (IMCm), lo que indica una mejora en el estado nutricional durante el período de 9 meses (la diferencia media en LS en comparación con placebo fue 67,8 [43,0, 92,6 ], p=8,46 × 10−8).

——En comparación con el placebo, los pacientes tratados con vutrisiran también demostraron CdV (escala analógica visual EuroQol, EQ-VAS, puntuación de salud autoevaluada) y deterioro neuropático (NIS) en la evaluación de la fuerza muscular, la sensibilidad y los reflejos. Mejora (la diferencia media de EQ-VAS LS con placebo es 9,8 [4,8,14,9], p=0,0001; la diferencia media de NIS LS con placebo es −13,7 [−17,3, −10,1], p=1,08 x 10-13 ).

——En los subgrupos cardíacos preespecificados y la población modificada por intención de tratar (mITT), en comparación con placebo, el grupo de tratamiento con vutrisiran observó una mejora en el biomarcador cardíaco de criterio de valoración exploratorio NT-proBNP (medición de la presión cardíaca) (subgrupos cardíacos ). Grupo: tasa de cambio múltiple geométrica ajustada: 0,60 [0,43, 0,82], p=0,0016; Grupo mITT: tasa de cambio múltiple geométrica ajustada: 0,63 [0,52,0,75], p=9,2 × 10−7).

Los pacientes que han recibido estabilizadores de TTR previamente se tratan con vutrisian:

El segundo análisis del estudio HELIOS-A mostró que mNIS+7 y Norfolk QOL-DN de pacientes tratados con vutrisiran tuvieron mejoras similares independientemente del uso previo de estabilizadores TTR. Aunque los estabilizadores de TTR no estaban permitidos al comienzo del estudio, dos tercios de los pacientes en el estudio HELIOS-A habían usado estabilizadores de TTR previamente. La razón más común para descontinuar los estabilizadores es la participación en la investigación de HELIOS-A y la progresión de la enfermedad. Para la mejora de mNIS+7 en relación con el placebo, para los pacientes que no han usado estabilizadores previamente, el LS promedio es -14.49 (-22.69, -6.29), y para los pacientes que han usado estabilizadores previamente, el LS promedio es -18.96 ( - 24,77, -13,16). Para Norfolk QOL-DN, la diferencia media en LS con respecto al placebo fue -23,0 (-32,1, -14,0) y -14,9 (-22,1, -7,6), respectivamente.

En este estudio, durante 9 meses de tratamiento, vutrisiran demostró una seguridad y una tolerabilidad alentadoras en comparación con el placebo, independientemente de si se usaron estabilizadores de TTR antes. En todos los grupos, la gravedad de la mayoría de los eventos adversos fue de leve a moderada y no hubo interrupciones ni muertes relacionadas con el fármaco.

Vutrisiran es una terapia de ARNi subcutáneo en desarrollo para el tratamiento de la amiloidosis ATTR, incluida la amiloidosis hereditaria (hATTR) y de tipo salvaje (wtATTR). Vutrisiran puede apuntar y silenciar ARN mensajero específico, bloqueándolo antes de que se produzcan las proteínas transtiretin (TTR) de tipo salvaje y mutante. Vutrisiran se inyecta por vía subcutánea cada trimestre (3 meses), lo que puede ayudar a reducir la deposición de amiloide TTR en los tejidos, promover la eliminación de amiloide TTR depositado en los tejidos y potencialmente restaurar la función de estos tejidos. vutrisiran utiliza la plataforma de liberación conjugada de química estable mejorada (ESC) -GalNAc de Alnylam &, que tiene como objetivo mejorar la potencia y la alta estabilidad metabólica, lo que permite inyecciones subcutáneas poco frecuentes.

La amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) es una enfermedad degenerativa hereditaria y mortal causada por mutaciones en el gen TTR. La proteína TTR se produce principalmente en el hígado y normalmente es portadora de vitamina A. Las mutaciones en el gen TTR pueden causar una acumulación anormal de amiloide y dañar órganos y tejidos corporales, como los nervios periféricos y el corazón, lo que lleva a una neuropatía motora sensorial periférica. , neuropatía autónoma y / o miocardiopatía y otras manifestaciones de la enfermedad que son difíciles de tratar. La amiloidosis hATTR representa una necesidad médica clave no cubierta, con una alta morbilidad y mortalidad, con aproximadamente 50.000 pacientes en todo el mundo. La mediana del tiempo de supervivencia después del diagnóstico es de 4,7 años y los pacientes con miocardiopatía tienen un tiempo de supervivencia más corto (mediana de 3,4 años).

Alnylam ha lanzado un fármaco, Onpattro (patisiran), para el tratamiento de hATTR-PN. El fármaco fue aprobado por la FDA de EE. UU. En agosto de 2018 y se convirtió en el primer fármaco de RNAi aprobado para su comercialización en los 20 años transcurridos desde que se descubrió el fenómeno de RNAi. Es apto para tratamiento. Pacientes adultos con hATTR-PN.

Onpattro es un fármaco ARNi que se inyecta por vía intravenosa y se administra cada 3 semanas. El fármaco está diseñado para apuntar y silenciar el ARN mensajero específico (ARNm) y bloquear la producción de proteína TTR, lo que puede ayudar a reducir la deposición y promover la eliminación de amiloide TTR en los tejidos periféricos y restaurar la función de estos tejidos.