El poderoso inhibidor de KIT Ayvakit solicitó una nueva indicación en los EE. UU., ¡Y CStone Pharmaceuticals lo desarrolló en China!

Blueprint Medicines, socio de CStone, es una empresa de medicina de precisión especializada en cáncer genéticamente definido, enfermedades raras e inmunoterapia contra el cáncer. Recientemente, la compañía anunció que ha presentado una solicitud de nuevo fármaco suplementario (sNDA) para el fármaco contra el cáncer dirigido Ayvakit (avapritinib) a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de la mastocitosis sistémica avanzada (SM) en pacientes adultos. Ayvakit es un inhibidor potente y selectivo del KIT de mutación D816V (el principal impulsor de SM) y actualmente se está desarrollando para el tratamiento de SM avanzado y no avanzado.

Blueprint ha solicitado una revisión prioritaria de la sNDA y, si se aprueba, se espera que su ciclo de revisión se reduzca a 6 meses. La FDA tiene un período de revisión de presentación de 60 días para determinar si la sNDA está completa y es aceptable para su presentación. Anteriormente, la FDA le otorgó a Ayvakit una designación de fármaco revolucionario (BTD) para el tratamiento de SM avanzado, que incluye: SM agresivo (ASM), SM con tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) y leucemia de mastocitos (MCL).

El presidente de Blueprint R& D, Fouad Namouni, MD, dijo:" Hoy la solicitud de&es un paso importante hacia nuestro objetivo. Nuestro objetivo es llevar Ayvakit a los pacientes con SM avanzada, que es una enfermedad rara debilitante y potencialmente mortal. . Nuestra aplicación se basa en un conjunto de datos clínicos sin precedentes en el campo de la enfermedad SM, que muestra que los pacientes tratados con Ayvakit han obtenido una alta tasa de respuesta general (TRO) y tasa de respuesta completa (RC), y una supervivencia prolongada. El fármaco es bien tolerado. Esperamos trabajar en estrecha colaboración con la FDA de EE. UU. Durante el período de revisión para lanzar el primer tratamiento preciso para la causa subyacente de la SM."

La SM es una enfermedad rara y debilitante. Casi todos los pacientes son causados ​​por la mutación KIT D816V. La proliferación incontrolada y la activación de mastocitos pueden provocar complicaciones potencialmente mortales. Entre los subtipos avanzados de SM, la mediana de supervivencia global (SG) de SM agresivo (ASM) es de aproximadamente 3,5 años, y la mediana de SG de SM con tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) es de aproximadamente 2 años. Mastocito La mediana de SG para la leucemia (MCL) es menos de 6 meses. Ayvakit es una terapia de precisión para SM, y es el único inhibidor de KIT D816V altamente potente que se ha probado clínicamente en SM.

Actualmente, no existe un tratamiento aprobado que inhiba selectivamente la mutación KIT D816V. El inhibidor de múltiples quinasas midostaurina está aprobado para el tratamiento de SM avanzado. Según el estándar IWG, el ORR es del 28%. La TRO se define como remisión completa, remisión parcial o mejoría clínica.

En septiembre de este año, Blueprint anunció los resultados positivos de primera línea de los ensayos clínicos Fase I EXPLORER y Fase II PATHFINDER que evalúan Ayvakit en pacientes con SM avanzado. De acuerdo con los resultados informados anteriormente del ensayo EXPLORER, enfatiza los efectos transformadores mostrados por Ayvakit: la carga de mastocitos de los pacientes se reduce significativamente, mostrando una alta tasa de respuesta general (ORR: 75%) y una tasa de respuesta completa (RC), en general supervivencia El período (SG) es significativamente más largo que los resultados históricos. En este estudio, Ayvakit fue generalmente bien tolerado y la seguridad de 200 mg una vez al día (QD) mostró una mejoría.

Datos de prueba EXPLORER y PIONEER:

En estos dos ensayos, se evaluó la eficacia de 85 pacientes de acuerdo con el estándar IWG-MRT-ECNM modificado (estándar IWG), incluidos 44 pacientes tratados con una dosis inicial de 200 mg una vez al día (QD). Fecha límite para el informe de los mejores resultados: el ensayo EXPLORER es el 27 de mayo de 2020, el ensayo PHTHFINDER es el 23 de junio de 2020 y la evaluación de mitigación revisada por el centro se completará en septiembre de 2020. El punto final de registro se basa en la revisión central tasa de respuesta (ORR) y duración de la respuesta (DOR). La ORR se define como remisión completa, remisión parcial o mejoría clínica de la recuperación completa o parcial de los recuentos sanguíneos periféricos (CR / CRh). Se han confirmado todas las respuestas clínicas notificadas.

En el ensayo EXPLORER, se pudo evaluar la remisión de 53 pacientes, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 27,3 meses, la ORR fue del 76% (IC del 95%: 62%, 86%) y el 36% de los pacientes logró CR / CRh. La mediana de DOR fue de 38,3 meses (IC del 95%: 21,7 meses, NE). No se puede estimar la mediana de SG (IC del 95%: 46,9 meses, NE).

Un análisis intermedio preespecificado del ensayo PHTHFINDER mostró que se puede evaluar la remisión de 32 pacientes, con una mediana de seguimiento de 10,4 meses, una ORR del 75% (IC del 95%: 57%, 89%) y 19 % de pacientes alcanzaron RC / RCh. Además, los datos mostraron que el alivio continuó profundizándose con el tiempo, a un ritmo consistente con el ensayo EXPLORER. La mediana de DOR no se puede estimar (IC del 95%: NE, NE) y la SG no se evaluó debido al momento de la inscripción de los pacientes en el ensayo PHTHFINDER. Los resultados de primera línea del ensayo PHTHFINDER se basan en un análisis planificado previamente para evaluar la superioridad de Ayvakit y la ORR informada anteriormente (28%) del inhibidor de múltiples quinasas midostaurina según los criterios de IWG. El análisis intermedio alcanzó el criterio de valoración principal (p=0,0000000016).

En el análisis de eficacia combinado del grupo de dosis de 200 mg QD, se pudo evaluar la eficacia de 44 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 10,4 meses. En este grupo, la TRO fue del 68% y el 18% de los pacientes alcanzaron RC / RCh.

Los datos de seguridad fueron consistentes con los resultados informados anteriormente y no se observaron nuevas señales. Ayvakit generalmente se tolera bien y la mayoría de los eventos adversos (EA) se notifican como de grado 1 o 2. En los ensayos EXPLORER y PHTHFINDER, Ayvakit mostró que, en comparación con todas las dosis, la tolerabilidad mejoró con la dosis inicial de 200 mg QD. En estos dos ensayos, el 8,1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con Ayvakit debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE).

Los resultados del ensayo EXPLORER informado anteriormente mostraron que la trombocitopenia grave preexistente (según las estimaciones de Blueprint Medicines, ocurre en aproximadamente el 10% -15% de los pacientes con MS avanzada) y la dosis inicial de 300 mg QD o superior es hemorragia intracraneal ( ICB) Factores de riesgo. Con base en estos datos, Blueprint Medicines implementó pautas de manejo del tratamiento en los ensayos EXPLORER y PATHFINDER, incluidos los criterios de exclusión para trombocitopenia severa preexistente, monitoreo rutinario de plaquetas y pautas de interrupción de dosis de emergencia para trombocitopenia severa. De los 76 pacientes de los ensayos EXPLORER y PATHFINDER sin trombocitopenia grave preexistente, 2 pacientes (2,6%) tuvieron un episodio de BIC. Los dos eventos adversos fueron tanto de grado 1 como asintomáticos. Estos datos de seguridad verifican el impacto clínico de las pautas de gestión del tratamiento.

El ingrediente farmacéutico activo de Ayvakit es avapritinib, que puede inhibir selectiva y fuertemente las quinasas mutantes KIT y PDGFRA. El fármaco es un inhibidor de tipo I diseñado para dirigirse a la conformación de la quinasa activa; todas las quinasas oncogénicas señalizan a través de esta conformación. Se ha demostrado que avapritinib tiene un amplio efecto inhibidor sobre las mutaciones de KIT y PDGFRA relacionadas con GIST, incluida una fuerte actividad contra mutaciones de bucle de activación asociadas con la resistencia a las terapias aprobadas actualmente.

En comparación con los inhibidores de múltiples quinasas aprobados, avapritinib es significativamente más selectivo para KIT y PDGFRA que otras quinasas. Además, avapritinib tiene un diseño único para unirse e inhibir selectivamente el KIT de mutación D816, que es un impulsor de enfermedad común en aproximadamente el 95% de los pacientes con mastocitosis sistémica (SM). Los estudios preclínicos han demostrado que avapritinib puede inhibir fuertemente KIT D816V con potencia sub-nanomolar y tiene una actividad mínima fuera del objetivo.

Ayvakit fue aprobado por la FDA de EE. UU. En enero de 2020 para el tratamiento de adultos GIST no resecables o metastásicos con mutaciones en el exón 18 del gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (incluida la mutación PDGFRA D842V). Cabe mencionar que Ayvakit es la primera terapia de precisión aprobada para GIST y el primer fármaco con alta actividad contra GIST con una mutación en el exón 18 del gen PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals llegó a un acuerdo exclusivo de cooperación y licencia con Blueprint Medicines y obtuvo los derechos de desarrollo y comercialización de tres fármacos candidatos, incluido Ayvakit en la Gran China. En marzo de este año, CStone Pharmaceuticals anunció la presentación de una nueva solicitud de listado de medicamentos para avapritinib en Taiwán, China. En abril de este año, CStone Pharmaceuticals anunció que la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) aceptará una nueva solicitud de listado de medicamentos para avapritinib, que cubre 2 indicaciones, a saber: (1) Para el tratamiento del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA ) Pacientes adultos con GIST irresecable o metastásico con mutaciones en el exón 18 (incluida la mutación PDGFRA D842V); (2) Pacientes adultos con GIST metastásico o irresecable de cuarta línea. Esta es la primera solicitud de inclusión de nuevos medicamentos de CStone&aceptada por la NMPA, lo que marca un paso importante en la transformación comercial de la empresa GG.