《Naturaleza》: se revela la causa clave del agotamiento de las células t en la terapia con car-t, que se espera que ataque aún más los tumores sólidos

Desde su nacimiento, la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) ha logrado un gran éxito en el tratamiento del cáncer de sangre. Sin embargo, su desarrollo en el campo de los tumores sólidos es limitado debido al agotamiento de las células T. Pero ahora, la última investigación realizada por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford encuentra que el defecto funcional de c-Jun (un gen que aumenta la expresión de proteínas relacionadas con la activación de las células T) es la razón clave para el agotamiento de las células T y la supervivencia. El tiempo de leucemia en ratones tratados con células car-t modificadas es más largo que el de las células car-t convencionales. Además, la sobreexpresión de c-Jun en células car-t también puede reducir la carga tumoral y prolongar la vida de los ratones con osteosarcoma. Se han publicado artículos relevantes en línea en la principal revista médica Nature.

La terapia CAR-T a través de la ingeniería genética de las propias células T inmunes de los pacientes, inserte el receptor de antígeno quimérico (CAR) para reconocer el antígeno de las células cancerosas, de modo que tenga la capacidad de atacar las células cancerosas, y luego la infusión a los pacientes para generar una respuesta inmune , eliminar el cáncer El agotamiento de las células T se refiere al hecho de que las células CAR-T en el microambiente tumoral dejarán de responder, inhibirán cada vez más receptores y perderán su función efectiva bajo la estimulación de antígenos persistentes. Sin embargo, el mecanismo clave de la falla de las células T aún es desconocido. ¿Cuál es el efecto del agotamiento de las células T en el cuerpo? ¿Es posible suprimir este agotamiento?

Marcadores moleculares de agotamiento de células T

Con estas preguntas en mente, los investigadores están explorando una tecnología llamada ATAC SEQ que puede identificar áreas del genoma donde los circuitos reguladores están sobreexpresados o subexpresados. Cuando se utiliza esta tecnología para comparar y analizar los genomas de ratones sanos y ratones con agotamiento de células T, es seguro que existen diferencias significativas en algunos patrones de expresión génica: las células T agotadas muestran el desequilibrio de la actividad de expresión de las células T. La razón clave de este fenómeno es que el gen principal que regula el nivel de proteína de las células conduce al aumento de la proteína que inhibe su actividad, que es c-Jun.

Cuando los investigadores expresaron en exceso el gen para modificar las células CAR-T para restablecer el equilibrio, descubrieron que incluso en condiciones normales, estas células podrían permanecer activas y proliferar en el laboratorio. El tiempo de supervivencia de los ratones con leucemia tratados con células CAR-T modificadas fue más largo que el de los ratones con leucemia tratados con células car-t convencionales. Se descubrió que las células car-t que expresan c-Jun también podrían reducir la carga tumoral y prolongar la vida de los ratones con osteosarcoma.

La sobreexpresión de c-Jun mejora la función de las células T CAR fallidas.

Este estudio reveló la razón clave del agotamiento de las células T en la terapia con células car-t, proporcionó una base teórica para la mejora de la terapia y exploró aún más el potencial de las células car-t en tumores sólidos. El estudio se realizó en ratones con leucemia humana y células de cáncer de hueso. Los investigadores planean comenzar los ensayos clínicos en pacientes con leucemia en los próximos 18 meses, y finalmente ampliar el alcance del ensayo al cáncer sólido, esperemos las buenas noticias.