Inhibidor de derazantinib en el tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático (iCCA): ¡la tasa de control de la enfermedad es del 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, socio de Sinovant Sciences, anunció recientemente los últimos datos de remisión de la cohorte 1 del estudio FIDES-01 del medicamento contra el cáncer dirigido derazantinib para el tratamiento del colangiocarcinoma. En esta cohorte, los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático positivo para la fusión del gen FGFR2 (iCCA) están siendo evaluados para el efecto antitumoral de derazantinib. Los datos positivos de eficacia de esta cohorte confirmaron aún más la prueba de concepto clínica de derazantinib como monoterapia para iCCA.

Derazantinib es un inhibidor oral pan-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) que se está desarrollando actualmente para tratar iCCA y otros tipos de tumores con alta frecuencia de mutaciones FGFR.

Según el anuncio emitido por Lunsheng Pharmaceutical, la solicitud de ensayo clínico (CTA) de derazantinib en China se aprobó oficialmente a fines de abril de 2019, lo que permite el tratamiento de la fusión del gen FGFR2 positivo y al menos el tratamiento sistémico de primera línea fallido colangiocarcinoma intrahepático no resecable o avanzado (ICCA) Ensayos clínicos registrados de sujetos. A nivel mundial, China es uno de los países con mayor incidencia de iCCA.

Los resultados principales de la cohorte de estudio 1 se anunciaron a principios de febrero de 2021. El último análisis basado en el corte de datos en abril de 2021 ya se ha completado, mostrando que la tasa de respuesta objetiva (ORR) aumentó del 20,4% al 21,4%, la tasa de control de la enfermedad (DCR) aumentó del 72,8% al 74,8%, y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) aumentó de 6,6 meses a 7,8 meses, lo que respalda aún más la eficacia clínicamente relevante de la monoterapia con derazantinib en esta indicación. En esta cohorte, derazantinib es seguro y tiene una baja incidencia de efectos secundarios en la retina, estomatitis, síndrome mano-pie y toxicidad en las uñas.

En la actualidad, la cohorte 2 también ha progresado bien. La cohorte inscribió a pacientes con iCCA con mutación o amplificación del gen FGFR2, que ha alcanzado aproximadamente el 50% de la meta de inscripción. Los resultados finales de esta cohorte se anunciarán en el primer semestre de 2022.

El Dr. Marc Engelhardt, Director Médico de Basilea, dijo: "Estamos muy satisfechos con los resultados más maduros de la primera cohorte de pacientes completamente inscritos (cohorte 1) en el estudio FIDES-01. La supervivencia libre de progresión (SLP) de 7,8 meses es que los inhibidores de FGFR están dentro del límite superior de SLP reportado en esta población de pacientes. Además, derazantinib es seguro. En general, estos resultados enfatizan los beneficios beneficiosos y los riesgos del derazantinib como monoterapia para el colangiocarcinoma".

Estructura molecular del derazantinib (fuente de la imagen: Wikipedia)

Derazantinib fue desarrollado por ArQule, y Basilea obtuvo una licencia para derazantinib de ArQule en abril de 2018. En los Estados Unidos y la Unión Europea, derazantinib ha recibido la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de iCCA.

Derazantinib es un potente inhibidor oral de moléculas pequeñas de la familia de las quinasas FGFR, que tiene una fuerte actividad en FGFR1, 2 y 3. Por lo tanto, el medicamento se llama inhibidor de la quinasa pan-FGFR (pan-FGFR). La quinasa FGFR es un factor clave de la proliferación, diferenciación y migración celular. Los cambios en FGFR, como la fusión de genes, la sobreexpresión o la mutación, se han identificado como objetivos terapéuticos potencialmente importantes para varios tipos de cáncer, incluido el colangiocarcinoma intrahepático (iCCA), el cáncer urotelial (vejiga), el cáncer de mama, el cáncer gástrico y el cáncer de pulmón.

La literatura científica actual muestra que los cambios de FGFR ocurren en el 5% -30% de estos cánceres. Además, el derazantinib puede inhibir la quinasa del receptor 1 estimulante de colonias (CSF1R). La señal mediada por CSF1R es muy importante para mantener los macrófagos promotores de tumores, por lo que se ha identificado como un objetivo potencial de los medicamentos contra el cáncer. Además, los datos preclínicos muestran que el bloqueo de CSF1R puede hacer que los tumores respondan mejor a la inmunoterapia de punto de control de células T, incluida la inmunoterapia de punto de control dirigida a PD-L1 / PD-1.

El colangiocarcinoma (CCA) es la neoplasia maligna biliar más común y la segunda neoplasia maligna hepática más común después del carcinoma hepatocelular (CHC). De acuerdo con la ubicación anatómica, CCA se divide en intrahepático (iCCA), perihepático (pCCA) y extrahepático (eCCA). iCCA se origina en el sistema de conductos biliares intrahepáticos y forma una masa intrahepática. iCCA es un cáncer agresivo. La tasa de supervivencia promedio a 5 años de los pacientes diagnosticados con enfermedad temprana es solo del 15%.

Actualmente, Basilea se encuentra en un estudio de registro global (NCT03230318) para evaluar derazantinib como tratamiento de segunda línea para pacientes con iCCA positivo para fusión FGFR2. Además, la compañía también está evaluando derazantinib para el tratamiento del cáncer urotelial avanzado (CU) y el cáncer gástrico avanzado con genes FGFR anormales.