Amgen Sotorasib tiene una gran eficacia en el tratamiento del cáncer de pulmón con mutación KRAS G12C (NSCLC)

Amgen anunció recientemente los resultados de la cohorte de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de fase 2 del estudio clínico CodeBreaK 100 en la 21a conferencia en línea de la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón (WCLC) organizada por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón. En esta cohorte se inscribieron un total de 126 pacientes con CPCNP avanzado con mutación KRAS G12C. Antes del estudio, el 81% de los pacientes progresaron después de recibir quimioterapia a base de platino e inmunoterapia PD-1 / L1, y los pacientes restantes progresaron después de recibir una de las terapias. En este estudio, los pacientes tomaron sotorasib por vía oral, 960 mg una vez al día.

Sotorasib es un inhibidor de KRASG12C que se encuentra actualmente en revisión en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de pacientes adultos previamente tratados con mutación KRAS G12C, CPCNP localmente avanzado o metastásico. Los resultados anunciados en esta reunión son del primer estudio clave de fase 2 completado de inhibidores de KRASG12C en el tratamiento del CPCNP, con una mediana de seguimiento de más de un año (la fecha de corte de datos es el 1 de diciembre de 2020, la mediana de seguimiento -tiempo de actividad 12,2 meses).

Los datos muestran que en pacientes con NSCLC avanzado con mutación KRAS G12C que han recibido previamente quimioterapia y / o inmunoterapia PD-1 / PD-L1 para el tratamiento del NSCLC avanzado, sotorasib muestra una actividad antitumoral duradera y beneficios positivos. Características de riesgo: objetivo confirmado La tasa de respuesta (ORR) fue del 37,1%, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 80,6% y la mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 10 meses.

Cabe mencionar que sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C que muestra una supervivencia libre de progresión (mediana de SLP: 6,8 meses) en un estudio de fase 2, que es comparable a la mutación de KRAS G12C en pacientes con CPCNP avanzado que han recibido tratamiento previamente. de la fase inicial I fueron consistentes.

Después de recibir el tratamiento con sotorasib, más del 80% de los pacientes lograron el control de la enfermedad, incluidos 3 casos de remisión completa y 43 casos de remisión parcial. La mediana de la mejor tasa de reducción de tumores para todos los pacientes en remisión (n=46) fue del 60%. La mediana de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta lograr la remisión objetiva fue de 1,4 meses.

En el análisis exploratorio, se observaron respuestas tumorales alentadoras a sotorasib en una serie de subgrupos de biomarcadores, incluidos pacientes con niveles bajos o negativos de expresión de PD-L1 y pacientes con mutaciones STK11. Esta co-mutación está asociada con el mal pronóstico de los pacientes con NSCLC que reciben inhibidores de puntos de control y quimioterapia.

Sotorasib tiene un buen perfil de riesgo-beneficio y la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) son de leves a moderados (grado 1 o 2) y no hay muertes relacionadas con el tratamiento. Veinticinco pacientes (19,8%) desarrollaron TRAE de grado 3 y solo 1 paciente (0,8%) desarrolló TRAE de grado 4. Los TRAE notificados con más frecuencia (cualquier grado) fueron diarrea (31,0%), náuseas (19,0%), alanina aminotransferasa elevada (15,1%) y aspartato aminotransferasa elevada (15,1%). TRAE solo provocó que el 7,1% de los pacientes interrumpieran el tratamiento.

El Dr. David M. Reese, vicepresidente ejecutivo de Amgen R& D, dijo: “Los pacientes con NSCLC avanzado que han fallado en el tratamiento de primera línea se enfrentan a resultados extremadamente malos con opciones de tratamiento limitadas. Amgen ha estado trabajando para cambiar esta situación. KRA es el objetivo. Después de 40 años de exploración por parte de científicos e investigadores de todo el mundo, estamos muy contentos de que sotorasib haya demostrado con éxito una respuesta rápida, profunda y duradera en este estudio de registro de fase 2 sin precedentes. Estamos orgullosos de que sotorasib tenga el potencial de convertirse en la primera terapia dirigida aprobada para estos pacientes."

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el tipo más común de cáncer de pulmón, representa del 80% al 85% de todos los casos de cáncer de pulmón, y la mayoría de los pacientes (66%) tienen enfermedad avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico inicial. KRAS G12C es una de las mutaciones impulsoras más comunes en NSCLC. Aproximadamente el 13% de los pacientes con NSCLC tienen mutaciones de KRAS G12C. Para los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C que han fracasado en el tratamiento de primera línea, las opciones de tratamiento de segunda línea son muy limitadas y hay muchas necesidades médicas insatisfechas. Para los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C de segunda línea, la terapia actual no es efectiva, con una tasa de remisión del 9-18% y una mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) de solo unos 4 meses. Actualmente, no existe una terapia dirigida KRAS G12C aprobada.

Sotorasib es el primer inhibidor de KRAS G12C en entrar en desarrollo clínico. Ahora, el fármaco tiene el potencial de ser la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado con mutaciones KRAS G12C.

Según los resultados del estudio CodeBreaK 100 de la cohorte de pacientes con NSCLC, Amgen presentó una solicitud de comercialización de sotorasib a la FDA de EE. UU. Y la EMA de la UE en diciembre de 2020 para el tratamiento de mutaciones de KRAS G12C previamente tratadas, pacientes adultos con NSCLC localmente avanzado o metastásico. Desde entonces, la empresa ha presentado sucesivamente solicitudes de cotización en Australia, Brasil, Canadá y el Reino Unido. Actualmente, la compañía está cooperando con agencias reguladoras globales para llevar sotorasib a los pacientes lo antes posible. En diciembre de 2020, la FDA de EE. UU. También otorgó la designación de fármaco innovador (BTD) al sotorasib.

Actualmente, Amgen está llevando a cabo un estudio global de fase 3, aleatorizado y controlado positivamente (CodeBreaK 200), que compara sotorasib con quimioterapia con docetaxel en pacientes con NSCLC con mutación KRAS G12C.

Estructura química del sotorasib (AMG510) (fuente de la imagen: selleck.cn)

KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos. Sus mutaciones están presentes en aproximadamente una cuarta parte de los tumores humanos. Es uno de los objetivos más claros en el campo del desarrollo de fármacos oncológicos. Desafortunadamente, a pesar de las perspectivas prometedoras, KRAS casi no ha podido conquistar durante mucho tiempo. Esto se debe a que la proteína es una estructura casi esférica sin rasgos distintivos sin sitios de unión obvios, y es difícil sintetizar un sitio de unión dirigido. E inhibe el compuesto activo. En la actualidad, KRAS se ha convertido en sinónimo de&"non-drug GG"; objetivo en el campo de la investigación y el desarrollo de fármacos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) es uno de los primeros inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigió con éxito a KRAS y entró en el desarrollo clínico humano. Puede apuntar a la proteína KRAS que porta la mutación G12C. El sotorasib inhibe de forma específica e irreversible su actividad de pro-proliferación al bloquear la proteína KRAS mutante G12C en un estado de unión a GDP no activado.

Al desarrollar sotorasib, Amgen ha asumido uno de los desafíos más severos en la investigación del cáncer en los últimos 40 años. Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C que ingresa a la clínica. Actualmente, CodeBreaK, el proyecto clínico más extenso, se está explorando en 10 combinaciones de fármacos en los cinco continentes del mundo. En poco más de 2 años, el proyecto CodeBreaK también ha establecido el conjunto de datos clínicos más grande y profundo hasta ahora, y ha estudiado a más de 700 pacientes con 13 tipos de tumores.