Avances en la construcción de módulos estructurales Quiral 1,4-Diazepanes por Aminación inductiva asimétrica intramolecular enzimática

El insomnio es un trastorno del sueño común con una alta incidencia en la población. Suvorexan es un nuevo tipo de hipnóticos. Fue el primer antagonista del receptor de orexina aprobado por la FDA de los Estados Unidos en 2014 para el tratamiento de la dificultad para conciliar el sueño o mantener el sueño. Sin embargo, sigue siendo difícil sintetizar eficientemente el anillo quiral 1,4-Diazepanes, que es la unidad estructural clave de Suvoressen.

El equipo de biocatálisis e ingeniería química verde liderado por Zhu Dunming y Wu Qiaqing, investigadores del Instituto Tianjin de Biotecnología Industrial, Academia China de Ciencias, siguió el uso de imina reductasa para catalizar la reducción asimétrica de las iminas insaturadas para sintetizar los niveles intermedios clave de la morfina (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), la imina reductasa catalizada aminación reductora asimétrica intramolecular para construir quiral 1,4-Diazepanes compuestos.

El estudio encontró que las dos enzimas mostraban estereoselectividad complementaria a través del cribado de la biblioteca de la imina reductasa, y el exceso enantiomérico de los productos de configuración (R) o (S) eran mayores que el 99%. La (R) reductasa selectiva de imina que produce intermedio suvorexan fue modificada para obtener un mutante con un aumento de 61 veces en eficiencia catalítica, y dos enzimas complementarias estereoselectivas se utilizaron para sintetizar una serie de diferentes características estructurales Chiral 1,4-Diazepanes compuestos proporcionan un nuevo módulo estructural para el desarrollo de nuevos fármacos. El estudio reveló los factores clave para la mejora de la actividad catalítica de las enzimas mutantes a través de cálculos de la función de densidad y cálculos de dinámica molecular, y amplió la idea de modificación de enzimas.

El trabajo de investigación está respaldado por proyectos nacionales clave de investigación y desarrollo, proyectos relacionados de la Academia China de Ciencias y proyectos del Plan de Ciencia y Tecnología de Tianjin. Recientemente se publicaron resultados de investigación relevantes en ACS Catalysis. El estudiante de doctorado Xu Zefei y el investigador asociado Yao Peiyuan del Instituto de Tecnología de Tianjin son los coautores del trabajo.

Enlaces en papel:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400